段琳，趙文鋒，丁建坤，吳梧桐，劉景晶

(中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇南京210009)

摘要：卵黃抗體(IgY)是禽類(lèi)產(chǎn)生于血清中的免疫球蛋白，并在其受體介導下轉移到卵黃中提供給新生個(gè)體被動(dòng)免疫。IgY因其制備簡(jiǎn)單、成本低、可規?；a(chǎn)，已被開(kāi)發(fā)成功能食品、保健品、消毒劑等；診斷與治療性lgY也將在臨床上得到廣泛的應用。

關(guān)鍵謁：卵黃抗俸：開(kāi)發(fā)；I恪床應用

中圖分類(lèi)號：TQ464．7

文獻標識碼：A

文章編號：1005-167812010)03旬212-04

The present development status and application perspective ofegg-yolk antibody(IgY)

DUAN Lin，ZHAO Wen-feng，DING Jian-kun，WU Wu—tong，LIU Jing-jing

(School of L譫Science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing，2 1 0009，China)

卵黃抗體(IgY)又稱(chēng)卵黃免疫球蛋白，在特異性抗原刺

激下由禽類(lèi)B淋巴細胞產(chǎn)生并轉移到卵黃中的多克隆抗體。lgY以其性質(zhì)穩定、特異性強、制備簡(jiǎn)單、成本低、可規?；a(chǎn)而倍受關(guān)注。目前已有大量添加lgY的產(chǎn)品如發(fā)酵酸奶、功能性食品、衛生消毒產(chǎn)品及化妝品等上市銷(xiāo)售。lgY應用于醫療診斷及治療通過(guò)臨床驗證也顯示出良好效果。lgY的應用范圍不斷擴大，可以作為親和配基，催化抗體等。本文就IgY的作用機理、開(kāi)發(fā)現狀、臨床應用進(jìn)行綜述。

l

IgY及其作用機理

IgY是由特異性抗原免疫禽類(lèi)，產(chǎn)生于卵黃中的_y免疫球蛋白。1893年Klemperer用試驗首次證明特異性抗原免疫雞后?？贵w會(huì )轉移到卵黃中。Leslie和B．Clemlgy(1969)提出卵黃中的抗體以IgY表示。20世紀80年代以來(lái)IgY開(kāi)始廣泛應用，lgY技術(shù)即lgY的制備和應用也逐漸成熟。IgY的制備包括選擇抗原、佐劑、免疫方案(抗原劑量、免疫方式、次數和間隔期等)以及IgY的分離、純化與儲存。在實(shí)際應用中．19Y被制成卵黃粉或精制成抗體注射液。

lgY在食品、醫藥、生物等方面的應用越來(lái)越廣泛，其作用機理逐漸被闡明和完善?？诜蘒gY已被證明能有效替代抗生索治療因耶爾森菌、腸毒性大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、葡萄球菌、幽f】螺桿菌等感染引起的胃腸道疾病?？鼓c道細菌lgY

可能主要通過(guò)以下作用環(huán)節達到抗菌的作用?：特定病原菌

lgY能直接黏附于病原菌的細胞壁上，抑制病原菌的生長(cháng)；

針對病原菌的菌毛和鞭毛lgY可黏附于細菌的菌毛和鞭毛

上，使病原菌不能黏附于腸道黏膜上皮細胞，妨礙其運動(dòng)、游

走；一部分IgY在腸道消化酶作用下。降解為可結合片段，被

腸道吸收后進(jìn)入血液能與特定病原菌黏附因子結合，使病原

菌不能黏附易感細胞而失去致病性。IgY也顯示較好的抗

真菌、抗病毒效果。白色假絲酵母菌是條件致病真菌，能夠

導致口腔和陰道黏膜感染?？拱咨俳z酵母菌lgY可與白

色假絲酵母菌特異性結合，抑制其游動(dòng)、生長(cháng)和繁殖；阻斷白

色假絲酵母菌黏附素與機體組織、細胞中的受體結合；在無(wú)

血清的環(huán)境中抑制白色假絲酵母菌生物被膜(biofilm)的形

成忙’；同時(shí)還能吸引巨噬細胞，加強吞噬作用，消除局部感

染，阻止病原的播散而達到治療目的¨1?？馆啝畈《韭腰S免

疫球蛋白主要是通過(guò)改變病毒表面的構型，阻止病毒吸附于

機體細胞以及增強巨噬細胞的吞噬作用H1。

2

IgY的開(kāi)發(fā)現狀

美國、日本、德國等在IgY研究開(kāi)發(fā)中處于領(lǐng)先地位。Gallus immunotech、GenWay、IGY等公司致力于lgY的開(kāi)發(fā)研究，并獲得較為可觀(guān)的經(jīng)濟效益和社會(huì )效益。美國雅臣藥業(yè)集團(JasonMedicalHoldings，lnc．USA)是全球第一個(gè)將IgY技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、商品化的公司。該公司有關(guān)IgY技術(shù)的技術(shù)發(fā)明專(zhuān)利有27項，研發(fā)成功并商品化的IgY系列產(chǎn)品共有22種?！皧W麗汀健齒露”、“奧麗汀lgY免疫牙膏”、“免力快喉友噴劑”、“抗幽門(mén)桿菌和球菌復合IgY幽凈膠囊”等已經(jīng)投放市場(chǎng)并大量銷(xiāo)售。國內lgY的研究開(kāi)發(fā)也處于國際上較為領(lǐng)先的水平。湖南安邦制藥有限公司主持的“卵黃抗體技術(shù)(IgY系列產(chǎn)品)深度開(kāi)發(fā)”是2009年長(cháng)沙市的重點(diǎn)項目之一，同時(shí)該公司引進(jìn)國外IgY生物抗體技術(shù)，生產(chǎn)婦科用“瑞麗女人抑菌丹”第二代產(chǎn)品，開(kāi)創(chuàng )了國內首家應用IgY生物制劑的綠色療法治療預防婦科疾病?！疤禺愋钥笴A IgY

萬(wàn)方數據

中國生化藥物雜志Chinese Joumal

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新瓔制劑的研發(fā)與應用”是南昌大學(xué)產(chǎn)業(yè)化項目，已經(jīng)對特

異性抗CA lgY泡騰片的藥效作用，進(jìn)行了臨床前研究，并已

申請專(zhuān)利”J。大連賽姆生物工程技術(shù)公司的研究項目“l(fā)gY

在疾病防治方面的應用”已完成中試。目前，大量lgY已經(jīng)

商品化。

2．1合lsY的功能性食品和保健品

美國食品和藥品管理局(FDA)認為，lgY作為功能食品

比作為藥物更有利，并將其列人“一般公認安全物質(zhì)(Gen．

erally Accepted As Safe)”范疇，因此如同每日飲用牛奶一

樣，消費者可放心食用卵黃抗體。lgY可以添加到嬰幼兒、

中老年人的食品中，提高人體對各種疾病的抵抗力。用幽門(mén)

螺桿菌的致病物質(zhì)尿酶免疫雞制備lgY，經(jīng)65℃巴氏消毒

30 min后添加到含有雙歧桿菌和乳酸桿菌的酸奶中，終濃度

為1％。對42名經(jīng)”c尿素呼氣試驗(UBT)確認為感染幽

門(mén)螺桿菌的患者服用該酸奶，每次150 mL(含lgY-尿酶15

mg)，3次／d，持續4周。試驗組與未服用前相比UBT降低

了39．33％，對照組即沒(méi)有添加IgY的酸奶服用組與未服用

前沒(méi)有明顯的差別【6 J。這種新型的酸奶作為營(yíng)養食品已被

開(kāi)發(fā)進(jìn)行大規模的生產(chǎn)，已在日本、中國臺灣、韓國等地

上市。

臺灣華肝醫藥股份有限公司以專(zhuān)業(yè)化養雞生產(chǎn)平臺，成

功開(kāi)發(fā)4種含有IgY的功能性食品：腸病毒71型IgY抗體、

常見(jiàn)腸道致病菌lgY抗體、引起蛀牙的轉糖lgY抗體及綠膿

桿菌lgY、引起消化性潰瘍的幽門(mén)螺桿菌IgY抗體。

江西中德聯(lián)合研究院與葫蘆島愛(ài)克生物工程有限公司

運用現代免疫生物工程技術(shù)．從經(jīng)輪狀病毒免疫雞卵黃中提

取并純化的多種生物活性因子，采用冷凍干燥等工藝生產(chǎn)的

純天然口服抗輪狀病毒免疫球蛋白(商品名“百貝寧”)，從

2001年七市到現在，經(jīng)臨床試驗發(fā)現“百貝寧”治療輪狀病

毒性腸炎療效顯著(zhù)，服用方便，治療過(guò)程中未發(fā)現毒副作

用‘”。

2．2舍IgY的消毒產(chǎn)品

美國雅臣藥業(yè)集團和廣東省大日生物化學(xué)藥業(yè)有限公

司聯(lián)合研制的用金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、B2溶血性

鏈球菌、G簇溶血性鏈球菌、肺炎球菌等細菌復合抗原免疫

的雞蛋黃中提取特異性IgY，制成水溶性薄荷味噴霧劑(效

價(jià)為512)(商品名：喉友口腔抗菌液)，用于口腔和咽喉的

消毒。施建絨埔1將160例過(guò)敏性鼻炎患者隨機分為試驗組

和對照組，試驗組每日用喉友口腔抗菌液噴鼻，對照組用抗

組胺藥和雷諾考特鼻噴劑治療。結果表明，用“喉友口腔抗

菌液”對過(guò)敏性鼻炎的總有效率達到86．25％。

還有添加lgY用于預防齲齒的“貝可麗健齒”噴劑以及

針對消滅或抑制各種導致婦科感染性疾病的細菌和霉菌的

“維潔斯”TM潔陰抑菌泡沫劑等消毒產(chǎn)品也已上市銷(xiāo)售。

2．3基于IgY的分離檢潮試荊盒

人血漿成分復雜，含有上萬(wàn)種蛋白質(zhì)，其中自蛋白

(HSA)、IgG等12種高豐度蛋白占到了血漿總蛋白的90％

以上。高豐度蛋白的存在，影響血漿中一些低豐度蛋白的檢

出，而這些低車(chē)度蛋白很可能是疾病治療的靶標和診斷的標

志。獲得HSA和IgG的特異性IgY。偶聯(lián)于金磁微粒表面。

加入人血漿樣品后，99％以上的抗體固定在金磁微粒表面，

取上清進(jìn)行SDS—PAGE檢測，該金磁微?？捎行У娜コ獫{

中大部分高豐度蛋白HSA及IgG—J。貝克曼庫爾特公司利

用此技術(shù)開(kāi)發(fā)出lgY蛋白質(zhì)組份分離試劑盒：Proteome Lab

lgY．12和ProteoineLab lgY—R7，分別用于從人及其他靈長(cháng)類(lèi)

體液和嚙齒動(dòng)物體液中分離高豐度蛋白。GenWay是全球處

于領(lǐng)先地位的lgY抗體研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售公司，提供大量雞

抗體產(chǎn)品，特別是提供基于IgY的El。ISA各種試劑盒，用于

分析血漿和血清樣品以及藥物靶標的發(fā)現。

2．4其他產(chǎn)品

將IgY添加到化妝品中可抵制多種細菌和病毒，消除主

要細菌引起的痤瘡，保護皮膚，如韓國“Acfine”系列產(chǎn)品。

還有將IgY添加到牙膏及口香糖中，預防和治療齲齒。

3臨床診斷和治療性IgY

3．1診斷性IgY

IgY具有不與金色葡萄球菌A蛋白和鏈球菌G蛋白相

結合，不與哺乳動(dòng)物Fc受體、類(lèi)風(fēng)濕因子結合，不與人抗或

鼠抗體交叉反應，不激活補體等特點(diǎn)。由于禽類(lèi)和人親緣關(guān)

系較遠，種系差別大，使得lgY在檢測診斷上具有穩定性、特

異性和靈敏度高、免疫干擾小、背景低等優(yōu)點(diǎn)。因此，lgY已

應用于瓊脂擴散試驗、乳膠凝集試驗、熒光免疫試驗、ELISA、

免疫組化、膠體金標記等免疫學(xué)試驗以檢測病毒、細菌、寄生

蟲(chóng)感染以及心血管疾病和癌癥。

3．1．1

病毒引起疾病的診斷 史繼靜等¨馴用純化的編碼

HIV·lgag p7、p6的前體蛋白NCpl5免疫蛋雞，制備的IgY具

有較強的免疫反應性，能夠與HIV·l病毒蛋白NCpl5特異

性結合，從而為HIV·1診斷試劑盒開(kāi)發(fā)及HIV-1實(shí)驗研究奠

定基礎。核衣殼(NP)是SARS病毒的主要結構蛋白，病人

感染1周后，在病人的血漿和鼻明呼出物中大量出現。通過(guò)

克隆NP，免疫雞獲得NP特異性抗體，用于免疫檢測分析，對

NP的檢出限是10 pg／mL，是所用檢測方法中最敏感的?1。

以3種滅活的天花病毒(vaccina virus，calpox virus和cowpox

virus)為免疫原，分別免疫注射3組實(shí)驗蛋雞制備抗體。用

特異性的IgY與磁珠結合，并在模擬樣本中用于天花病毒的

PCR檢測，可達到純化病毒、增強實(shí)驗敏感度的效果¨“。楊

軍等¨川制備出針對乳頭瘤病毒16 Ll蛋白(human papillo·

mavirusl6

type

L1 main

capsid protein，HPVl6 LI)的高效價(jià)特

異性lgY，可用于HPVl6LI蛋白的細胞學(xué)檢測，為IgY抗體

在免疫組織化學(xué)檢驗中的應用提供實(shí)驗依據。

3．1．2血吸蟲(chóng)病的診斷血吸蟲(chóng)病是一種嚴重危害人類(lèi)健

康的人獸共患寄生蟲(chóng)病。以日本血吸蟲(chóng)可溶性蟲(chóng)卵抗原(

SEA)免疫海南蛋雞。制備IgY。以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附

試驗(S-ELISA)法，檢測急、慢性血吸蟲(chóng)病病人和健康人血

清，并與常規檢測抗體的酶聯(lián)免疫吸附試驗法(NEA-ELISA)

做比較顯示S-ELISA法檢測急性血吸蟲(chóng)病人循環(huán)抗原的陽(yáng)

性率為100％，慢性血吸蟲(chóng)病人循環(huán)抗原的陽(yáng)性率為

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84，4％，健康人的特異性為96％【l”。同時(shí)顯示兩種方法血

吸蟲(chóng)病的檢出率差異無(wú)統計學(xué)意義。Lei等¨糾采用基于lgY

的免疫磁珠ELISA反應檢測血漿中的循環(huán)抗原的量也可以

用來(lái)評價(jià)采用吡喹酮治療后的效果。

3．1．3用于心血管疾病的診斷研究表明內源性畦巴因

(ouabain)與多種心血管疾病密切相關(guān)。但是。由于哇巴因

在機體內的含量極低，在正常人血漿中含量甚微，目前多選

用放射性免疫檢測，存在放射性污染和試劑昂貴的缺點(diǎn)。利

用鳥(niǎo)類(lèi)和哺乳動(dòng)物的種系差別較大，將哇巴因．牛血清白蛋

白耦聯(lián)物免疫蛋雞制備IgY?？蓪ν郯鸵蜻M(jìn)行檢測。結果表

明雞抗體lgY比兔抗體IgG的檢測特異性、準確性均高，在

一定程度上提高了哇巴因檢測水平¨“。

3．1．4用于癌癥的診斷HER2和端粒酶是乳腺癌診斷的

標志因子，用HER2和端粒酶免疫母雞產(chǎn)生抗HER2和端粒

酶的卵黃抗體代替哺乳動(dòng)物多抗進(jìn)行檢測，與哺乳動(dòng)物的

lgG和IgM相比，IgY更加靈敏¨”。Xiao等【1引構建了IgY和

單壁碳納米管(SWNT)復合物HER2 IgY—SWNT，其結合了

SWNT的共振拉曼散射及在700一l

100

nm近紅外范圍內很

強的吸收特征和IgY的特異性、敏感性，在體外能夠專(zhuān)一性

檢測和光熱消融破壞HER2標志的乳腺癌細胞，有望成為新

的癌癥檢測和治療手段。

3．2處于臨床研究階段的治療性IgY

口服lgY用于被動(dòng)免疫治療，具有廣闊的前景。目前多

數尚處于臨床前和臨床研究階段。其中最成功的是治療囊

性纖維化病(CF)lgY已完成II期臨床試驗，進(jìn)入Ⅲ期臨床。

慰17名瑞典病人口服抗銅綠假單胞菌IgY進(jìn)行長(cháng)達12年

的稿床治療硅示出其具有良好的作用，而且口服對肺功能沒(méi)

有影響，病人的體重指數值接近正?！?9]。Nilsson等Ⅲ1通過(guò)

觀(guān)察1個(gè)口服lgY 10多年的臨床病例指出長(cháng)期口服特異性

抗銅綠假單胞菌lgY進(jìn)行免疫治療有效且沒(méi)有任何的副作

用?？广~綠假單胞菌[gY能夠阻止銅綠假單胞菌的感染，但

存在全菌抗原和其他的細菌的交叉反應，有町能降低lgY的

治療效果。以抗假單胞菌鞭毛抗原免疫獲得IgY能夠降低

假蕈胞菌的黏附，使病人的感染率和對抗生素的依賴(lài)降低，

同時(shí)抗鞭毛蛋白IgY也可以降低鞭毛蛋白引起的cF病人的

炎癥反應”“。

采用低分化腺胃癌的P1lO癌蛋白作為抗原免疫SPF

雞，從卵黃中提取抗體IgY作為蓖麻毒蛋白的導向載體制備

IgY·Ricin A。能夠選擇性地識別胃腸道系統腫瘤．誘導腫瘤

細胞的程序性死亡，最終殺死腫瘤細胞。IgY-Ricin A現已獲

國家發(fā)明專(zhuān)利‘22]。

4

lgY的其他應用研究

IgY是一種較為理想的催化抗體舊“。采用過(guò)渡態(tài)類(lèi)似

物4一(羥基(2-萘氧基)磷?；?丁酸(HNPBA)為半抗原，和

BSA偶聯(lián)為全抗原免疫雞，制備IgY，以乙酸-2一萘酯為底物

驗證其催化活性，測得Kcat／Kuncat一2×104。顯示IgY具有

較高的催化活性。IgY用胰蛋白酶消化后，其(Fab’)片段的

催化活性與lgY相似。IgY還可以作為親和配基，用于分離

純化抗原。將純化后的抗BSA特異性IgY為介質(zhì)親和分離

胎牛血清中的BSA，分離后的BSA純度可達電泳l條帶，明

顯高于市售產(chǎn)品‘圳。

目前對于lgY的規?；a(chǎn)和臨床應用，還有許多問(wèn)題

尚待解決，如生產(chǎn)工藝的穩定性、質(zhì)量標準的制定、口服lgY

在體內的動(dòng)力學(xué)研究、口服制劑在胃腸道中的穩定性等。隨

著(zhù)對lgY研究的不斷深入和IgY生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，IgY的應

用前景將越來(lái)越廣闊，有可能成為一類(lèi)新型的生化藥物。

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